国内第I/II相GS-US-569-6172試験（ASCENT-J02）臨床3）
臨床3）承認時評価資料：社内資料：国内第I / II相臨床試験（GS-US-569-6172試験、ASCENT-J02）
試験概要
| 目的 （主要目的） |
第I相パート ・日本人進行固形癌患者※1に1サイクル21日としてトロデルビ単剤を投与したときの安全性及び忍容性を評価する ・日本人進行固形癌患者におけるトロデルビの第II相推奨用量を決定する 第II相パート※2［転移・再発トリプルネガティブ乳癌（TNBC）コホート］ ・日本人転移・再発TNBC患者におけるトロデルビの有効性を評価する ※1：本邦未承認 ※2：本試験の第II相パートには転移・再発TNBC患者のほかに、ホルモン受容体陽性HER2陰性転移・再発乳癌患者又は転移性尿路上皮癌患者が含まれるが、本資材では転移・再発TNBC患者についてのみ紹介する |
|---|---|
| 試験デザイン | 第I/II相、非盲検試験 |
| 対象 |
第I相パート 日本人進行固形癌a患者16例（安全性解析対象集団♯：15例） ・コホートA：UGT1A1野生型の患者 ・コホートB：UGT1A1遺伝子多型（UGT1A1＊28 又は＊6のヘテロ接合型又はホモ接合型）を有する患者 第II相パート（転移・再発TNBCコホート） TNBC（ホルモン受容体陰性/HER2陰性）bであり、手術不能又は再発乳癌に対して2つ以上［ただし、手術可能な乳癌に対する周術期治療（術前又は術後薬物療法）終了後12ヵ月以内に疾患進行が認められた場合には、当該周術期治療を化学療法歴の1つとみなすこととされた］の化学療法歴のある日本人患者36例† |
| 方法 |
第I相パート 用量漸増期。コホートAで、UGT1A1野生型の患者を対象とした用量漸増を、標準的な3＋3群逐次用量漸増デザインにより実施した。トロデルビは開始用量を6mg/kg、次の用量を10mg/kg（必要に応じて8mg/kgに減量）として投与した。用量制限毒性（DLT）評価期間は21日間とした。コホートAにおいて第II相推奨用量が決定され次第、コホートBにおいて、UGT1A1遺伝子多型（UGT1A1＊28 又は＊6のヘテロ接合型又はホモ接合型）を有する患者の先行組み入れを開始し、開始用量6mg、次いで第II相推奨用量10mg/kgで投与した。 第II相パート（転移・再発TNBCコホート） 用量拡大期。第I相コホートAにおいてトロデルビの第II相推奨用量が決定され次第、第II相パートの用量拡大が開始された。UGT1A1野生型の患者を第II相パートのコホートに組み入れ可能とした。一方、UGT1A1遺伝子多型を有する患者については、コホートBにおける安全性導入期間が完了し、データモニタリング委員会による承認後に第II相パートに参加可能とした。トロデルビは1サイクル21日として、10mg/kgをDay1、Day8に点滴静注した。許容できない毒性発現又は疾患進⾏まで治療を継続した。 |
|
a：組織学的又は細胞学的に確認され、全ての標準治療後に難治性又は不耐容を認めた、又は、標準治療が存在しない進行固形癌（乳癌8例、非小細胞肺癌2例、大腸癌、食道癌、頭頸部癌、卵巣癌及び膵癌各1例） |
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| 評価項目 |
第I相パート 【主要評価項目】 試験治療下で発現した有害事象及び臨床検査値異常の発現率、 投与開始後21日以内のDLT発現率（DLTを発現した患者の割合、用量レベル別） 【副次評価項目】 サシツズマブ ゴビテカン（SG）及び遊離SN-38（細胞障害性ペイロード）の薬物動態（PK）パラメータ（Cmax、Tmax及びAUC0-168h）、抗SG抗体が検出された患者数 第II相パート（転移・再発TNBCコホート） 【主要評価項目】 奏効率（ORR：完全奏効［CR］＋部分奏効［PR］、最初に奏効が認められた時点から少なくとも4週間経過後）＊1〈FAS〉 【副次評価項目】 試験治療下で発現した有害事象及び臨床検査値異常の発現率、無増悪生存期間（PFS）＊1,2、 奏効率（ORR）＊2〈FAS〉、全生存期間（OS）、奏効期間（DOR）＊1,2、奏効までの期間（TTR）＊1,2 ＊1：RECIST第1.1版に基づくIRC判定による評価 ＊2：RECIST第1.1版に基づく治験責任医師判定による評価 |
|---|---|
| 解析計画 | 次の用量レベル／コホートへの移行（又はより低い用量レベルへの減量又は現在の用量レベルの継続）に関するデータモニタリング委員会の評価を可能とするため、各コホートの全ての患者が投与並びにDLT評価及び安全性導入期間を完了した後に、関連する安全性及び利用可能なPK［及び／又は薬力学（利用可能な場合）］データの中間解析を実施した。 有効性解析は、第II相パートのみで実施し、転移・再発TNBC患者を対象とした。腫瘍縮小効果及び疾患進行は、RECIST第1.1版に基づき評価した。第II相パートではIRC判定を用いた。 ORRは転移・再発TNBC患者のFASを対象として評価した。ベースライン時点又は治験薬の投与開始後の腫瘍評価が奏効の有無を判定するには不十分であった患者については、ノンレスポンダーとして集計した。 IRC判定により確定されたORRの検定は、閾値10%に対して、正確二項検定を用いて片側有意水準0.025で実施した。IRC判定により確定されたORRはその両側95%信頼区間（CI）（Clopper-Pearson法に基づく）及び片側p値とともに示し、治験責任医師判定により確定されたORRはその両側95%CI（Clopper-Pearson法に基づく）とともに示した。 PFS（IRC判定及び治験責任医師判定）、OS及びDOR（IRC判定及び治験責任医師判定）などのイベント発生までの期間に関する評価項目は、Kaplan-Meier法を用いて解析し、TTR（IRC判定及び治験責任医師判定）は記述統計量を用いて要約した。 安全性の解析は、安全性解析対象集団（治験薬を少なくとも1回投与された全ての患者）を対象とした。 注目すべき有害事象は、下痢、好中球減少症注、発熱性好中球減少症、感染症注、ニューロパチー注、過敏症注及び肺関連事象注とした（「注」付きは特定の有害事象の一群の総称を示す。詳細な定義についてはこちら） |
4.効能又は効果 化学療法歴のあるホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌
6.通常、成人には、サシツズマブ ゴビテカン（遺伝子組換え）として1回10mg/kg（体重）を、21日間を1サイクルとし、各サイクルの1日目及び8日目に点滴静注する。投与時間は3時間とし、初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降は1～2時間に短縮できる。なお、患者の状態により適宜減量する。
HER2：human epidermal growth factor receptor 2、UGT1A1：uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1A1（SN-38の主要代謝酵素）、ER：estrogen receptor、PgR：progesterone receptor、 IHC：immunohistochemistry、 ISH：in situ hybridization、 FAS：full analysis set、 PK：pharmacokinetic（s）、 ORR：objective response rate、 CR：complete response、 PR：partial response、 PFS：progression-free survival、 OS：overall survival、 DOR：duration of response、 TTR：time to response、 RECIST：固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン、 IRC：独立判定委員会
患者背景［第II相パート（転移・再発TNBCコホート） のFAS］
| FAS（n＝36） | ||
| 女性、n（%） | 36（100.0） | |
| 年齢 | 中央値（範囲）（歳） | 50（29-73） |
| 65歳未満、n (%) | 34（94.4） | |
| 65歳以上、n (%) | 2（5.6） | |
| BMI（kg/m2）、中央値（範囲） | 20.5（17.9-30.3） | |
| ECOG PS、n（%） | 0 | 26（72.2） |
| 1 | 10（27.8） | |
| 最初の診断がTNBC、n（％） | 28（77.8） | |
| ステージ4診断からの期間（月）、中央値（範囲） | 17.4（1.7-65.3） | |
| UGT1A1遺伝子型、n（％） | 野生型 | 32（88.9） |
| *6ヘテロ接合型 | 2（5.6） | |
| *28ヘテロ接合型 | 1（2.8） | |
| *28ホモ接合型 | 1（2.8） | |
| スクリーニング時の転移臓器、n（%） | 脳 | 3（8.3） |
| 肝臓 | 12 （33.3） | |
前治療歴［第II相パート（転移・再発TNBCコホート）のFAS］
| FAS（n＝36） | ||
| 進⾏癌に対する化学療法の前治療数、n（%） | 2～3 | 23（63.9） |
| 4以上 | 9（25.0） | |
| 試験組み入れ前に最後に使用していた 化学療法、n（％） |
エリブリン | 13（36.1） |
| カルボプラチン | 9（25.0） | |
| ゲムシタビン | 9（25.0） | |
| パクリタキセル | 7（19.4） | |
| ペムブロリズマブ | 7（19.4） | |
| ベバシズマブ | 5（13.9） | |
| ビノレルビン | 3（8.3） | |
| アテゾリズマブ | 2（5.6） | |
| カペシタビン | 2（5.6） | |
| シクロホスファミド | 1（2.8） | |
| ドキソルビシン | 1（2.8） | |
| ペメトレキセド※ | 1（2.8） |
※：ペメトレキセドの乳癌への使用は本邦適応外
有効性［第II相パート（転移・再発TNBCコホート）］
（1）奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、奏効までの期間（TTR）＊1（ORRは主要評価項目・DOR及びTTRは副次評価項目、FAS）
化学療法歴のある日本人手術不能又は再発TNBC患者における奏効率は25.0％（Clopper-Pearson法に基づく両側95％CI：12.1,42.2、片側p値：0.0077）でした。奏効例における奏効期間中央値（Kaplan-Meier推定値）は6.2ヵ月（95％CI：3.1, 未達）、奏効までの期間は1.6ヵ月（最小値, 最大値：1.2, 3.0）でした。［追跡調査期間の中央値：6.1ヵ月］
■奏効率、奏効期間、奏効までの期間
主要解析時点：データカットオフ日（2023年5月12日）
| FAS（n＝36） | |
| ORRa（CR＋PR）＊1（95％CI）b［主要評価項目］ | 25.0％（12.1, 42.2） |
| 片側p値c | p＝0.0077 |
| CR、n（％） | 0（0.0） |
| PR、n（％） | 9（25.0） |
| SD、n（％） | 20（55.6） |
| PD、n（％） | 6（16.7） |
| 評価不能、n（％） | 1（2.8） |
| 奏効例におけるDOR＊1、中央値（95％CI）d［副次評価項目］ | 6.2ヵ月（3.1, 未達） |
| 奏効例におけるTTR＊1、中央値（最小値、最大値）［副次評価項目］ | 1.6ヵ月（1.2, 3.0） |
a：最初に奏効が認められた時点から少なくとも4週間経過後
b：Clopper-Pearson法に基づく両側95％CI
c：名目上のp値、閾値10%に対して、正確二項検定を用いて片側有意水準0.025で実施
d：Kaplan-Meier推定値
＊1：RECIST第1.1版に基づくIRC判定による評価
SD：stable disease、PD：progressive disease
（2）無増悪生存期間（PFS）＊1（副次評価項目、FAS）
化学療法歴のある日本人手術不能又は再発TNBC患者における無増悪生存期間中央値（Kaplan-Meier推定値）は5.6ヵ月（95％CI：3.9, 未達）でした。［追跡調査期間の中央値：6.1ヵ月］
■無増悪生存期間（Kaplan-Meier）
主要解析時点：データカットオフ日（2023年5月12日）
| FAS（n＝36） | |
| イベント数 | 18 |
| 無増悪生存期間中央値 （95％CI）a |
5.6ヵ月 （3.9, 未達） |
a：Kaplan-Meier推定値
＊1：RECIST第1.1版に基づくIRC判定による評価
安全性
（1）副作用及び有害事象
①第I相パートの副作用、有害事象及び臨床検査値異常（主要評価項目、安全性解析対象集団）
第I相パートの安全性解析対象集団15例における副作用発現割合は100.0％（15例）でした。主な副作用は、下記のとおりでした。
有害事象発現割合は100.0％（15例）、Grade 3又は4の臨床検査値異常発現割合は73.3％（11例）でした。
重篤な有害事象は6.7％（1例）（発熱）に認められましたが、治験薬との因果関係なしと判断されました。
本試験において死亡に至った有害事象の報告はありませんでした。
投与中止に至った有害事象は6.7％（1例）（Grade 3の貧血）に認められました。
■主な副作用一覧（合計の発現割合が10％以上）
データカットオフ日（2023年5月12日）
| 6mg/kg群（n＝6） n（％） |
10mg/kg群（n＝9） n（％） |
合計（n＝15） n（％） |
|
| 全副作用 | 6（100.0） | 9（100.0） | 15（100.0） |
|---|---|---|---|
| 悪心 | 4（66.7） | 7（77.8） | 11（73.3） |
| 好中球減少症a | 3（50.0） | 7（77.8） | 10（66.7） |
| 脱毛症 | 5（83.3） | 5（55.6） | 10（66.7） |
| 白血球減少症b | 2（33.3） | 6（66.7） | 8（53.3） |
| 下痢 | 1（16.7） | 6（66.7） | 7（46.7） |
| 食欲減退 | 3（50.0） | 3（33.3） | 6（40.0） |
| 貧血c | 0（0.0） | 4（44.4） | 4（26.7） |
| 口内炎 | 2（33.3） | 2（22.2） | 4（26.7） |
| 便秘 | 2（33.3） | 1（11.1） | 3（20.0） |
| 嘔吐 | 2（33.3） | 1（11.1） | 3（20.0） |
| 倦怠感 | 2（33.3） | 1（11.1） | 3（20.0） |
| 血小板減少症d | 1（16.7） | 1（11.1） | 2（13.3） |
| 上腹部痛 | 0（0.0） | 2（22.2） | 2（13.3） |
| 歯痛 | 1（16.7） | 1（11.1） | 2（13.3） |
| 頭痛 | 0（0.0） | 2（22.2） | 2（13.3） |
| そう痒症 | 0（0.0） | 2（22.2） | 2（13.3） |
| 発疹 | 0（0.0） | 2（22.2） | 2（13.3） |
| 斑状丘疹状皮疹 | 0（0.0） | 2（22.2） | 2（13.3） |
MedDRA version 26.0
a：好中球数減少を含む
b：白血球数減少を含む
c：ヘモグロビン減少及び赤血球数減少を含む
d：血小板数減少を含む
6. 用法及び用量
通常、成人には、サシツズマブ ゴビテカン（遺伝子組換え）として1回10mg/kg（体重）を、21日間を1サイクルとし、各サイクルの1日目及び8日目に点滴静注する。
②第II相パート（転移・再発TNBCコホート）の副作用及び有害事象a（副次評価項目、安全性解析対象集団）
第II相パート（転移・再発TNBCコホート）の安全性解析対象集団36例における副作用発現割合は97.2％（35例）、有害事象発現割合は100.0％（36例）でした。主な副作用、有害事象は、下記のとおりでした。
重篤な有害事象は13.9％（5例）に認められ、内訳はCOVID-19、痔核、好中球減少性大腸炎、小腸穿孔及び腫瘍疼痛が各1例であり、うち1例（好中球減少性大腸炎）は治験薬との因果関係ありと判断されました。
本試験において死亡及び投与中止に至った有害事象の報告はありませんでした。
■主な副作用一覧（発現割合が10％以上）
データカットオフ日（2023年5月12日）、投与期間中央値5.1ヵ月
| 合計（n＝36） n（％） |
||
|---|---|---|
| 全Grade | Grade 3以上 | |
| 全副作用 | 35（97.2） | 26（72.2） |
| 好中球減少症b | 31（86.1） | 21（58.3） |
| 白血球減少症c | 23（63.9） | 13（36.1） |
| 悪心 | 22（61.1） | 0（0.0） |
| 下痢 | 16（44.4） | 3（8.3） |
| 脱毛症 | 16（44.4） | 0（0.0） |
| 便秘 | 11（30.6） | 0（0.0） |
| 倦怠感 | 10（27.8） | 0（0.0） |
| 口内炎 | 9（25.0） | 1（2.8） |
| 貧血d | 9（25.0） | 1（2.8） |
| 疲労 | 7（19.4） | 0（0.0） |
| 食欲減退 | 5（13.9） | 0（0.0） |
| リンパ球減少症e | 4（11.1） | 0（0.0） |
| 爪変色 | 4（11.1） | 0（0.0） |
MedDRA version 26.0
GradeはNCI-CTCAE ver.4.03に準じた
a：有害事象は、治験薬初回投与日から治験薬最終投与後30日以内又は次の抗癌剤治療開始前のいずれか早い日までに発現した全ての有害事象と定義
b：好中球数減少を含む
c：白血球数減少を含む
d：ヘモグロビン減少及び赤血球数減少を含む
e：リンパ球数減少を含む
（2）注目すべき有害事象a（副次評価項目、安全性解析対象集団）
SN-38（トロデルビの細胞傷害性ペイロード）、トロデルビの臨床試験で対照薬として使用された単剤化学療法、並びに局所進行又は転移・再発乳癌の治療薬として承認されているその他の抗体薬物複合体（ADC）との関連が知られている毒性について、注目すべき有害事象として解析しました。注目すべき有害事象の発現例数（発現割合）は下記のとおりでした。
■注目すべき有害事象a一覧
データカットオフ日（2023年5月12日）、投与期間中央値5.1ヵ月
| 注目すべき有害事象 | 合計（n＝36） n（％） |
|
|---|---|---|
| 全Grade | Grade 3以上 | |
| 下痢 | 17（47.2） | 4（11.1） |
| 好中球減少症注 | 31（86.1） | 22（61.1） |
| 発熱性好中球減少症 | 1（2.8） | 1（2.8） |
| 感染症注 | 13（36.1） | 1（2.8） |
| ニューロパチー注 | 4（11.1） | 0（0.0） |
| 過敏症注 | 7（19.4）※ | 0（0.0） |
| 肺関連事象注 | 0（0.0） | 0（0.0） |
MedDRA version 26.0
GradeはNCI-CTCAE ver.4.03に準じた
a：有害事象は、治験薬初回投与日から治験薬最終投与後30日以内又は次の抗癌剤治療開始前のいずれか早い日までに発現した全ての有害事象と定義
※：口内炎5例、接触皮膚炎、呼吸困難、湿疹、眼そう痒症、そう痒症各1例含む
注目すべき有害事象の定義
SN-38（トロデルビの細胞傷害性ペイロード）、トロデルビの臨床試験で対照薬として使用された単剤化学療法、並びに局所進行又は転移・再発乳癌の治療薬として承認されているその他のADCとの関連が知られている毒性。「注」は特定の有害事象用語の一群から構成される。
事象名［定義（MedDRA version 26.0）］：下痢［基本語：下痢］、好中球減少症注［基本語：好中球減少症、好中球数減少、発熱性好中球減少症］、発熱性好中球減少症［基本語：発熱性好中球減少症］、感染症注［器官別大分類：感染症及び寄生虫症］、ニューロパチー注［基本語：歩行障害、感覚鈍麻、筋力低下、末梢性ニューロパチー、錯感覚、末梢性感覚ニューロパチー］、過敏症注［MedDRA標準検索式（狭域及び広域）の過敏症及びアナフィラキシー反応（治験薬投与日又はその翌日の事象のみ）］、肺関連事象注［MedDRA標準検索式（狭域）の間質性肺疾患］
（3）用量制限毒性（DLT）（第I相パートの主要評価項目、安全性解析対象集団）
データカットオフ日（2023年5月12日）
第I相パートにおいて、10mg/kgの1例でDay8にGrade 3のトランスアミナーゼ上昇が認められ、トロデルビの減量に至りました。
本事象はDay18に消失し、治験責任医師により治験薬と因果関係ありと判断されたものの、治験手順とは因果関係なしと判断されました。
（4）抗SG抗体の保有及び出現［第I相パートの副次評価項目、免疫原性解析対象集団〈第I相パート及び第II相パート（転移・再発TNBCコホート）を含む〉］
免疫原性のデータカットオフ日（2023年2月14日）
抗薬物抗体（ADA）の評価が可能であった第I相パート及び第II相パート転移・再発TNBCコホートの50例において、ベースライン又は試験治療下でサシツズマブ ゴビテカン（SG）に対するADAが検出された患者は認められませんでした。
