ベクルリーはSARS-CoV-2のウイルス複製を阻害します

SARS-CoV-2は、ウイルス表面のスパイク蛋白を宿主細胞のACE-2受容体に結合させることで細胞内へ侵入し、細胞内部でウイルスゲノムを複製することで増殖します。ベクルリーが細胞内に取り込まれると、細胞内での代謝を得て、ヌクレオシド三リン酸型の活性代謝物であるレムデシビル三リン酸（RDV-TP）に変換されます。RDV-TPは、アデノシン三リン酸（ATP）の類似体として、SARS-CoV-2のRdRpによって複製されたRNA鎖に取り込まれ、細胞内部におけるRNA合成を阻害することでウイルスの複製を抑制します。

SARS-CoV-2 変異ウイルス

SARS-CoV-2変異株を感染させたVeroE6-GFP細胞における抗ウイルス薬の活性(in vitro)

Vangeel L, et al.: Antiviral Res. 2022 Feb;198:105252. doi: 10.1016/j.antiviral.2022.105252. Epub 2022 Jan 24.より改変
（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）

目的	SARS-CoV2の祖先株とオミクロンを含む懸念される5つの変異株（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、オミクロン）に対して、各抗ウイルス薬の抗ウイルス活性を評価しました。
方法	VeroE6-GFP細胞は、化合物の連続希釈液で一晩前処理した。翌日、細胞あたり0.001組織培養感染量（TCID50）の感染倍率（MOI）でSARS-CoV-2に感染させた。感染後4日目にハイコンテントイメージングで求めたGFPシグナルの蛍光ピクセル数をリードアウトとしました。

SARS-CoV-2の増殖過程

細胞内に侵入したSARS-CoV-2は、RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）によって複製され、増殖します。ベクルリーは、RdRpによるRNA複製過程を阻害することでウイルス増殖を抑制します。

ベクルリーが細胞内に取り込まれると、細胞内での代謝を得て、ヌクレオシド三リン酸型の活性代謝物であるレムデシビル三リン酸（RDV-TP）に変換されます。

RDV-TPは、アデノシン三リン酸（ATP）の類似体としSARS-CoV-2のRdRpによって複製されたRNA鎖に取り込まれます。

これにより、RNA鎖の伸長反応を少し遅れて停止させます。このように、ベクルリーはRNAの複製を阻害することによって、ウイルス増殖を抑制します。

＜イメージ図＞
https://www.vekluryhcp.com/about/about-moa.php

COVID-19の病期と臨床所見（文献10～13より作成）

ウイルスの増殖を抑制するベクルリーは、ウイルス増殖期にある早期ステージで最大の効果を発揮し、免疫抑制薬/抗炎症薬は後期ステージでよりベネフィットがあると考えられています。

耐性変異について

NIAID ACTT-1試験では、ベースライン及びベースライン後におけるSARS-CoV-2のRNA依存性RNAポリメラーゼの塩基配列データが得られた本剤群31例のうち、12例で本剤投与後にアミノ酸置換が認められました。

本剤群の12例で認められたアミノ酸置換は24種類であり、このうちV792I及びC799F（各1例）はin vitro耐性発現試験で既にレムデシビルに対する耐性変異として特定されており、それぞれ2.2-3.2倍及び2.5-3.5倍の感受性低下を示しました^{15) 、16)}。

GS-US-540-9012試験では、ベースライン及びベースライン後におけるSARS-CoV-2のRNA依存性RNAポリメラーゼの塩基配列データが得られた本剤群115例のうち、8例で本剤投与後にアミノ酸置換が認められました。本剤群の8例で認められたアミノ酸置換は7種類であり、このうちA376V（1例）は、レプリコンアッセイにおいて12.6倍の感受性低下を示しました¹⁷⁾。

1. Hoffman M, et al.: Cell 2020; 181: 171.
2. ECDC. 2020. Available at: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/SARS-CoV-2-variant-multiple-spike-proteinmutations-United-Kingdom.pdf. Accessed February 2023.
3. Faria NR, et al. Virological.org. 2021. Available at: https://virological.org/t/genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-manaus-preliminary-findings/586. Accessed February 2023.
4. Rambaut A, et al. Virological.org. 2020. Available at: https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergentsars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563. Accessed February 2023.
5. Garry RF, et al. Virological.org. 2021. Available at: https://virological.org/t/spike-protein-mutations-in-novel-sars-cov-2-variants-ofconcern-commonly-occur-in-or-near-indels/605. Accessed February 2023.
6. VEKLURY (RDV). Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/veklury-epar-product-information_en.pdf. Accessed February 2023.
7. Gao Y, et al.: Science 2020; 368: 779.
8. Tchesnokov EP, et al.: J Biol Chem 2020. doi.org/10.1074/jbc.ac120.015720.
9. Eastman RT, et al.: ACS Cent Sci 2020; 6: 672.
10. 社内資料（PC-540-2026試験）
11. NIH COVID-19 Treatments Guidelines Last Updated: August 8, 2022. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapeutic-management/ （2023年2月20日閲覧）
12. Cevik M, et al.: BMJ 2020; 371: m3862.
13. Cano EJ, et al.: Chest 2021; 159(3):1019-1040.
14. Lippi G, et al.: Ann Transl Med 2020; 8(11): 693.
15. 社内資料(PC-540-2028試験)
16. 社内資料(PC-540-2033試験)
17. 社内資料(PC-540-2040試験)