GS-US-540-9014試験（海外第Ⅰ相試験）
（海外データ）

電子添文改訂時評価資料：社内資料（GS-US-540-9014試験）

試験概要

目的	肝機能正常及び中等度〜重度の肝機能障害を有する被験者におけるレムデシビル及びその代謝物の単回投与の血漿中薬物動態、安全性、忍容性、末梢血単核球（PBMC）関連活性代謝物GS-443902量を評価する。
対象	肝機能正常及び中等度〜重度の肝機能障害を有する被験者32例（SARS-CoV-2に感染していない） コホート1：20例（中等度肝機能障害被験者10例及びマッチングされた肝機能正常対照被験者10例） コホート2：12例（重度肝機能障害被験者6例及びマッチングされた肝機能正常対照被験者6例）
方法	被験者は試験開始1日前に試験実施施設に入院し、試験開始1日目にベクルリー100mgを単回点滴静注で投与した。被験者は8日目の評価終了まで試験実施施設に入院し、15日目（±2日）に電話によるフォローアップが行われた。
主要評価項目	レムデシビル及びその代謝物の薬物動態パラメータ（AUClast、AUCinf、Cmax）
副次評価項目	有害事象及び臨床検査値異常発現率、PBMC関連活性代謝物GS-443902濃度
解析計画	薬物動態パラメータ：薬物動態パラメータは記述統計（サンプルサイズ、算術平均、幾何平均、変動係数パーセンテージ、標準偏差、中央値、最小値、最大値など）を用いてコホート及び肝機能障害群ごとにリスト化し要約した。薬物動態パラメータ（AUClast、AUCinf、Cmax）を自然対数変換し、分散分析を行った。コホート内の肝機能障害群と対照群（肝機能正常群）におけるレムデシビル及びその代謝物の薬物動態パラメータの幾何最小二乗平均の比について90％CIを求めた。さらに、肝機能の指標（血清アルブミン濃度、プロトロンビン時間、CPTスコアなど）と特定の薬物動態パラメータ（AUC、Cmax、CLなど）との関係を検討した。 安全性：安全性及び臨床検査値異常は被験者ごとに記載した。治験薬投与下の有害事象（TEAE）、重篤な有害事象（SAE）は、MedDRA Version25.1により、器官別大分類別、基本語別、コホート別、肝機能障害群別に要約した。臨床検査値異常も同様に要約した。

試験デザイン

肝機能正常および肝機能障害を有する被験者を対象としたベクルリーおよびその代謝物の薬物動態を評価する第I相非盲検並行群間単回投与多施設共同試験

1. 主な組み入れ基準 　
   1. 18 – 75歳、BMI ≥ 18 to ≤ 38 kg/m2、CrCl ≥ 60 mL/min
1. 主な除外基準 (スクリーニング時)
   1. 妊婦 / 授乳婦、試験薬の曝露歴、HBsAg、HCV、HIV陽性
1. 肝機能障害群 　
   1. Child-Pugh分類 クラスB (中等度)または C (重度)、ALTおよびAST ≤ 10x ULN、血小板 ≥ 25,000/mm3、ヘモグロビン ≥ 8 g/dL、α-フェトプロテイン <50 ng/mL
1. 肝機能正常対照群
   1. 検査データ

患者背景（安全性解析集団）

レムデシビルおよびその代謝物の薬物動態パラメータ（主要評価項目）

• 肝機能正常及び中等度〜重度の肝機能障害を有する被験者32例を対象に、ベクルリー100mgを単回静脈内投与したときの、レムデシビルの薬物動態パラメータは以下の通りでした。

• 肝機能正常及び中等度〜重度の肝機能障害を有する被験者32例を対象に、ベクルリー100mgを単回静脈内投与したときの、レムデシビルの代謝物GS-704277の薬物動態パラメータは以下の通りでした。

• 肝機能正常及び中等度〜重度の肝機能障害を有する被験者32例を対象に、ベクルリー100mgを単回静脈内投与したときの、レムデシビルの代謝物GS-441524の薬物動態パラメータは以下の通りでした。

安全性：有害事象及び臨床検査値異常の発現状況（副次評価項目）

• 有害事象は試験全体で8/32例（25.0％）に認められました。コホート1の中等度肝機能障害群では、2/10例（20.0％）に有害事象として、頭痛2例（20.0％）が報告され、2例とも治験薬に関連する有害事象でした。コホート1の肝機能正常対照群では、2/10例（20.0％）に有害事象として、頭痛、発疹が各1例（10.0％）報告され、2例とも治験薬に関連する有害事象でした。コホート2の重度肝機能障害群では、2/6例（33.3％）に有害事象として、上腹部痛、悪心、帯状疱疹、四肢痛、鼻出血が各1例（16.7％）報告されましたが、すべて治験薬との関連はありませんでした。コホート2の肝機能正常対照群では、2/6例（33.3％）に有害事象として、頸部痛及び皮膚乾燥が各1例（16.7％）報告されましたが、すべて治験薬との関連はありませんでした。また、本試験において、死亡、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象は報告されませんでした。
• コホート1の中等度肝機能障害群において、8/10例（80.0％）に臨床検査値異常が報告されました。主な臨床検査値異常は、リンパ球減少症及び重炭酸塩減少が各3/10例（30.0％）、空腹時高血糖及び高血糖が各2/10例（20.0％）でした。コホート1の肝機能正常対照群において、3/10例（30.0％）に臨床検査値異常が報告されました。コホート2の重度肝機能障害群において、6/6例（100.0％）に臨床検査値異常が報告されました。主な臨床検査値異常は、ヘモグロビン減少が4/6例（66.7%）、血小板数減少及びカルシウム減少が3/6例（50.0％）でした。コホート2の肝機能正常対照群において、6/6例（100.0％）で臨床検査値異常が報告されました。主な臨床検査値異常はトリグリセリド増加が4/6例（66.7％）、eGFRの低下が3/6例（50.0％）でした。Grade 3以上の臨床検査値異常は、コホート1の中等度肝機能障害群で1/10例（10.0％）、コホート2の重度肝機能障害群で3/6例（50.0％）が報告され、その内訳は、コホート1の中等度肝機能障害群でリンパ球減少症1例（10.0％）、抱合型ビリルビン増加1例（10.0％）、コホート2の重度肝機能障害群で血小板数減少2例（33.3％）、プロトロンビン時間国際標準比増加1例（16.7％）でした。